La alfa sinucleína (AS) es una proteína que las neuronas producen habitualmente, y aunque no se conoce completamente su función se postula que podría estar relacionada con la transmisión del impulso nervioso. Sin embargo puede ocurrir que durante su síntesis se pliegue de diferentes maneras y adquiera distintas ‘formas’. Estas variaciones en su estructura llevan a que muchas veces la proteína se aglomere en el interior de la célula, y les permite viajar de una célula a otra, en una especie de ‘contagio’ intercelular. A las enfermedades caracterizadas por la acumulación de AS se las conoce como sinucleinopatías.
A algunos de esos depósitos intracelulares de AS se los conoce como cuerpos de Lewy y están íntimamente asociados con el desarrollo y evolución de la Enfermedad de Parkinson, una patología neurodegenerativa progresiva que se caracteriza por temblores, rigidez muscular, lentitud en los movimientos y problemas en el lenguaje, entre otros.
Conocer los motivos que favorecen que se formen estas acumulaciones – llamadas agregados – y su transmisión es importante no sólo para saber cómo avanza esta enfermedad sino también para plantear estrategias para combatirla. Un equipo interdisciplinario del que forma parte Claudio Fernández, investigador principal del CONICET en el Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario (IIDEFAR, CONICET-UNR) demostró recientemente que la combinación de una mutación específica del gen de la alfa sinucleína junto con la exposición a cobre favorece la formación de estos cúmulos y su ‘contagio’.
“Esta habilidad de autopropagarse de una célula a otra está asociada con la capacidad de la AS de adoptar diferentes formas. Nuestro trabajo muestra que estos cambios en la estructura pueden ser modulados tanto por el medio ambiente, en este caso por la disponibilidad o exposición a ciertos metales, como por factores intrínsecos de la proteína, como por ejemplo mutantes del gen que la codifica”, cuenta Fernández.
En el trabajo, publicado en PNAS, identificaron la mutación involucrada, conocida como H50Q y que está asociada con casos familiares de Parkinson. Además, estudios anteriores habían mostrado que el equilibrio intra y extracelular del cobre está desregulado en muchos trastornos neurodegenerativos. Así, cuando ambos factores se combinan, se forman en el interior de la neurona depósitos de AS que, cuando son transmitidos a células vecinas, favorecen que en ellas también se formen estas acumulaciones.
“Si bien este proceso de agregación es complejo y multifacético, el factor de riesgo predominante asociado al Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas es, sin duda, la edad avanzada. Varios estudios indican que el aumento en los niveles de cobre y de hierro en el tejido cerebral sería una de las consecuencias del envejecimiento normal”, comenta.
Los resultados muestran que la formación de cúmulos de proteína AS no es la causa primaria de su muerte celular, una evidencia que sienta las bases para futuros estudios dirigidos a la captura de especies específicas de AS como estrategia terapéutica.
“Numerosos estudios epidemiológicos indican que los individuos con exposición crónica al cobre, manganeso o hierro tienen mayor incidencia de Enfermedad de Parkinson. Pero este trabajo muestra que la interacción entre la mutante H50Q y el cobre fue altamente específica, ya que en las pruebas con otros metales no se observaron inclusiones de esa variante proteica cuando se combinaron con la misma mutante”, analiza Fernández.
Además, este trabajo también confirma la capacidad de autopropagación de la proteína AS y su habilidad para trasladarse entre neuronas aprovechando la red de circuitos neuronales. Cuando es captada por células vecinas, estimula la formación de nuevas acumulaciones o inclusiones intracelulares en ellas.
Más allá de estas conclusiones, “el estudio demuestra que la colaboración interdisciplinaria aporta información importante sobre los mecanismos de la enfermedad”, subraya Tiago Fleming Outeiro, investigador de la Universidad de Göttingen. Y Fernández concluye: “El acoplamiento de estudios celulares con nuestros enfoques biofísicos confirman la importancia de estudiar el efecto combinado de varios factores sobre la biología de la proteína”.
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En 2016 se constituyó un equipo internacional interdisciplinario con el objetivo de estudiar de manera integral a la proteína alfa sinucleína (AS), íntimamente relacionada con el desarrollo y progresión de la Enfermedad de Parkinson.
Participan del equipo internacional interdisciplinario:
-Laboratorio Max Planck de Biología Estructural, Química y Biofísica Molecular de Rosario (LMPbioR), Argentina.
-Instituto Max Planck de Química Biofísica (MPIbPC) Göttingen, Alemania.
-Instituto Max Planck de Medicina Experimental, Göttingen, Alemania.
-Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario (IIDEFAR, CONICET-UNR), Argentina.
-Centro Alemán para Enfermedades Neurodegenerativas (DZNE), Göttingen, Alemania.
-Centro Médico Universitario (UMG) de Göttingen, Alemania.
-Instituto para la Simulación Avanzada de Juelich, Alemania.
-Instituto de Neurociencias y Medicina de Juelich, Alemania.
Cooperación internacional
Para estrechar aún más los vínculos científico-académicos que existen entre la comunidad de Göttingen y el CONICET, el doctor Claudio Fernández mantuvo una serie de reuniones con importante referentes científicos del Göttingen Research Campus (nombre con el que se denomina al conjunto de Institutos Max Planck y la Universidad Georg August de Göttingen).
En primer lugar, visitó el Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Centro Alemán para Enfermedades Neurodegenerativas, donde mantuvo numerosas reuniones de trabajo con los doctores Markus Zweckstetter y Tiago Outeiro. Actualmente, en este Centro se encuentran trabajando la doctora María Eugenia Chesta (becaria postdoctoral del CONICET en el IIDEFAR) y el doctor Mauricio Menacho Márquez (investigador del Consejo en dicho instituto), en el marco de un proyecto de investigación científica financiado por la Fundación Alexander von Humboldt y que incluye además al Max Planck de Química Biofísica (MPIbpC) de Göttingen y al Max Planck de Biología Estructural, Química y Biofísica Molecular de Rosario (MPLbioR).
Esta colaboración se da en el marco de la conformación de un equipo internacional interdisciplinario orientado al ámbito de la investigación básica, pre-clínica y clínica de los desórdenes neurodegenerativos de Parkinson y Alzheimer.
El doctor Fernández mantuvo también reuniones con los doctores Erwin Neher –Premio Nobel de Medicina (Fisiología) en 1991- y Stefan Hell -Premio Nobel de Química en 2014 y actual Director General del Instituto Max Planck de Química Biofisica (MPIbpC) de Göttingen-. “La temática de trabajo trascendió el ámbito de las líneas de investigación científica compartidas en el campo de la Neurociencia, extendiéndose al interés por el avance científico en Argentina y, en particular, por el desarrollo de herramientas y esfuerzos conjuntos tendientes a estimular el interés por la ciencia en los jóvenes”, sostuvo Fernández.
En el MPIbpC también conversó con el investigador emérito Tomas Jovin, “a quien considera una personalidad fundamental para el desarrollo y consolidación en Argentina de proyectos bilaterales entre las ciudades de Göttingen, Rosario y Buenos Aires”.
Finalmente, el doctor Fernández mantuvo intensas sesiones de trabajo con el doctor Christian Griesinger, Director del Departamento de NMR-based Structural Biology, una de los Centros de Biología Estructural más importantes del mundo, que cuenta actualmente con trece espectrómetros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) y cuya flamante adquisición es el espectrómetro de RMN de 1.2 GHz, uno de los tan solo cuatro resonadores magnéticos de altísimo campo que existirán a nivel mundial. Ambos investigadores llevan más de quince años trabajando en conjunto y recientemente han consolidado su vínculo con la creación del Doctorado Bilateral en Biociencias Moleculares y Biomedicina, que vincula a los sistemas científico-académicos de las ciudades de Göttingen y Rosario.
Por Ana Belluscio.
CONICET
